-Resumen:

Las porfirias son un grupo de enfermedades metabólicas, generalmente hereditarias, que hace referencia a trastornos que se originan por una acumulación de sustancias químicas naturales que producen porfirina en el cuerpo.
Son ocasionadas por un déficit de las enzimas que intervienen en la síntesis del grupo hemo que forma parte de la hemoglobina.

-Desarrollo:

Generalmente se presenta con herencia autosómica dominante, con penetrancia incompleta del gen HMBS, localizado en el cromosoma 11.
Se caracterizan por una sobreproducción y acumulación de las llamadas porfirinas y de precursores como ALA (ácido delta aminolevulínico) y PBG (porfobilinógeno).
Las principales fábricas de porfirinas del organismo son el hígado y la médula ósea. En esta, se sintetizan altas cantidades de grupo hemo para producir suficiente hemoglobina, para el transporte de oxígeno.
En el hígado, el hemo se utiliza para formar otras sustancias que fundamentalmente sirven para desintoxicar.

Tipos de porfirias y sus parámetros– Pueden ser: Porfirias hepáticas, eritropoyéticas o mixtas
– Porfiria aguda intermitente (PAI)= orina: ALA < PBG
– Porfiria cutánea tarda (PCT)= orina: uroporfirina, carboxilato de porfirina – heces: isocoproporfirina
– Coproporfiria hereditaria (CPH)= ALA > PBG, coproporfirina – heces: coproporfirina
– Porfiria variegata (PV)= orina: ALA > PBG – heces: coproporfirina y protoporfirina
– Porfirias eritropoyéticas= orina: nada – heces: protoporfirina, coproporfirina
– Porfiria eritropoyética congénita (PEC) o porfiria de Günther= orina y heces: coproporfirina I
– Protoporfiria eritropoyética (PPE)= orina:uroporfirina, carboxilato de porfirina
– heces: isocoproporfirina
Existen siete tipos principales y distintos de porfirias. Cada una está originada por un defecto (hipoactividad) de una de las siete enzimas que participan en la cadena de biosíntesis o ruta metabólica del grupo hemo.
La herencia de estas porfirias es autosómica dominante
En tales casos basta con que uno de los padres sea portador del defecto para que cada uno de sus hijos tenga un 50 % de probabilidad de heredar tal hipoactividad enzimática.
Un caso excepcional adquirido es:
-Plumboporfiria o porfiria de Doss: presentan síntomas agudos y no dérmicos y > plomo en sangre.
Son enfermedades complejas, de pronóstico diferente (a veces impredecible) que se presentan con una gran variedad de signos y síntomas.
No obstante, la penetrancia es incompleta y la mayoría permanecen como portadores.
En la PV la mayoría de los pacientes presentan síntomas agudos y síntomas cutáneos, pero a veces se puede presentar una única forma de expresividad clínica
Porfirias agudas (PA)
Las porfirias agudas pueden cursar con crisis o ataques cuyo cuadro clínico suele ser confuso, consecuente con una disfunción global del sistema nervioso (autónomo, central y periférico).
Presentando náuseas, vómitos, constipación, dolor abdominal, neuropatías y desórdenes neurológicos o cardíacos.
La mayoría de estas crisis requiere hospitalización y la instauración inmediata de tratamiento (arginato de hemina y sobrecarga de glucosa).
Porfiria aguda intermitente (PAI)
La PAI se asocia a un déficit de la enzima porfobilinógeno desaminasa (PBG-D), causado por una gran variedad de mutaciones (en torno a 209) en el gen que la codifica.
Menos del 10-20 % de los portadores del gen mutado presentan síntomas clínicos de la enfermedad.
La expresión de la enfermedad es más frecuente en mujeres de entre 20 y 45 años de edad.
Porfiria cutánea tarda (PCT)
La PCT es la porfiria más frecuente en España. Como su nombre indica, se suele manifestar con fotosensibilidad y lesiones dérmicas de comienzo tardío, hacia los 40-50 años de edad.
En la PCT la actividad de la enzima Uroporfirinógeno descarboxilasa hepática está disminuida.
Se desconoce el origen de esta PCT llamada esporádica pero parece que el alcohol, los estrógenos, la sobrecarga férrica y los virus de la hepatitis inactivan la enzima en los predispuestos.
En la PCT de tipo familiar la herencia es de carácter autosómico dominante. Existe también una PCT de origen tóxico o ambiental inducida por hidrocarburos.
Hay una hiperfragilidad dérmica, aún ante los más pequeños traumatismos, y no es extraña la hipertricosis (abundancia de vello) y queratosis.
En la PCT a la evolución de la hepatopatía contribuye, entre otras a la siderosis. El hierro inhibe la actividad del sistema enzimático cuya deficiencia origina la enfermedad.
La sobrecarga férrica altera el metabolismo del hemo. La enfermedad puede remitir en algunos casos y formas cuando se suprimen los factores precipitantes.
Al igual que en otras variedades de porfirias, la PCT puede presentarse en forma homocigota. En tal caso, puede haber un profundo defecto enzimático con fotosensibilización.
Porfirias mixtas
Coproporfiria hereditaria (CPH)
Al igual que la PV puede ser mixta, es decir, manifestarse clínicamente con crisis agudas o con el síndrome clínico característico de la porfiria cutánea tarda.
La enfermedad está causada por la hipoactividad de la enzima coproporfirinógeno oxidasa y se conocen 21 mutaciones distintas del gen. Es característico el aumento de la coproporfirina fecal.
Porfiria variegata (PV)
Se han detectado, unas 77 mutaciones en el gen que codifica la síntesis de la enzima responsable la Protoporfirinógeno oxidasa.
Las porfirinas en heces están incrementadas. La concentración fecal de copro y protoporfirinas suelen ser aproximadamente iguales, a diferencia de lo que sucede en la coproporfiria hereditaria, en la que se observa una presencia predominante o exclusiva de coproporfirina fecal.
Porfirias eritropoyéticas
Las porfirias se consideran eritropoyéticas cuando el tejido en el que predomina el déficit enzimático es la médula ósea.
Porfiria eritropoyética congénita (PEC) o porfiria de Günther
Es muy rara y se asocia a una deficiencia muy profunda en la actividad de la enzima Uroporfirinogeno sintasa URO-gen III.
La herencia es de carácter autosómico recesivo. Se han descrito 22 mutaciones del gen. Los síntomas se presentan en los primeros meses de vida.
La lesiones son dermicas y pueden ser graves, con esclerodermia, ocasiones existe anemia hemolítica de diversa consideración, que puede requerir transfusiones e incluso la extirpación del bazo.
Protoporfiria eritropoyética (PPE)
Está causada por una deficiencia de la enzima ferroquelatasa, en el último paso de la formación del grupo hemo.
Se conocen más de 50 mutaciones del gen. La protoporfirina se acumula en la médula ósea, glóbulos rojos y, en grado muy variable, en el hígado. Se manifiesta con sensibilidad a la luz solar.
Al igual que en la PV se debe vigilar la posible formación de cálculos biliares favorecidos por la gran eliminación de porfirinas por esta ruta.
Diagnóstico
La muy baja prevalencia que suelen tener estas enfermedades y el cuadro clínico, a veces complejo y confuso, que presentan algunos tipos de porfirias, dificultan la sospecha del diagnóstico.
Es frecuente un retraso del diagnóstico de meses, e incluso, años.
Para diagnosticar cada tipo de porfiria se han desarrollado distintas técnicas de laboratorio y por lo general, se realizan en orina, sangre y heces.
La eliminación urinaria de precursores PBG (porfobilinógeno) y ALA (ácido-delta-aminolevulínico) siempre es elevada, si bien puede disminuir o incluso normalizarse en los períodos asintomáticos.
En las porfirias mixtas, PV y CPH, las porfirinas fecales están notablemente elevadas. Los estudios enzimáticos y genéticos confirmarán el diagnóstico.
Ante un cuadro de fotosensibilización cutánea hay que determinar si el origen de las lesiones dérmicas está en un acúmulo de porfirinas en el plasma.
Dicha presencia es fácil y rápidamente detectable mediante el barrido fluorimétrico (las porfirinas son compuestos fluorescente bajo la luz UV y las hace fácilmente reconocibles).
Será necesario añadir otros estudios para discriminar cada tipo de porfiria.
Los estudios genéticos permiten identificar las diversas mutaciones responsables de las diferentes variedades de porfiria.
Las mutaciones responsables de cualquier tipo de porfiria son muy variadas.
La crisis aguda
La crisis aguda está provocada por situaciones que provocan un aumento de la demanda del grupo hemo en el organismo (determinados fármacos, estrés emocional, menstruación, ayuno, periodos postoperatorios, procesos intercurrentes, sustancias químicas del tabaco, etc).
La combinación, por un lado, del aumento en la actividad del ALA sintetasa y, por otro, el bloqueo enzimático, dan como resultado una sobreproducción y acumulación de ALA y PBG en los fluidos y su relación con los síntomas clínicos del ataque agudo todavía permanecen desconocidos.
Signos y síntomas
Los signos y síntomas son consecuencia de una disfunción global del sistema nervioso:
Autónomo: dolor abdominal, náuseas, vómitos, estreñimiento, íleo, hipertensión, taquicardias, sudoración.
Periférico: neuropatía sensitiva y motora, que en los casos más graves pueden afectar a la musculatura respiratoria.
Central: ansiedad, confusión, insomnio, alucinaciones, agitación, convulsiones, depresión, e incluso la alteración de la hormona antidiurética.
Factores desencadenantes
La crisis o ataque puede ser provocado por múltiples factores. El desencadenamiento más común es el uso de fármacos (medicamentos y anestesias):
Barbitúricos – Glutetimida – Primidona
Carbamazepina – Alfametildopa – Pirazolonas
Carisoprodol – Metriprilona – Piracinamida
Ergotaminas – Meprobamato – Progestágenos
Hidantoínas – Pentazocina – Succinimidas
Griseofulvina – Sulfonamidas
Anticonceptivos, por ser porfirinogénicos.
Existen muchísimos medicamentos peligrosos para los pacientes predispuestos a estos ataques.
Par algunos estaría contraindicada la lidocaína como anestésico local y recomiendan el uso de la procaína (en caso de operación dental).
Otros, en cambios, son los hormonales (ciclo menstrual), el ayuno (dietas hipocalóricas, etc.) alcohol, infecciones, estrés, tabaco.
Riesgos y complicaciones
Un retraso importante del diagnóstico o la no instauración inmediata del tratamiento comporta un riesgo importante de que se presenten complicaciones neurológicas que pueden llegar a ser graves.
Tratamiento de las porfirias
Porfirias agudas
Como se ha indicado, el ataque agudo es una urgencia médica y requiere tratamiento hospitalario.
La evolución espontánea de la crisis o ataque es generalmente bueno si se previene con un tratamiento precoz adecuado o se trata en cuanto aparecen los primeros síntomas.
El tratamiento es delicado y se basa en la siguiente tríada:
-Infusión venosa de altas dosis de glucosa. Los carbohidratos reprimen la actividad de la ALA-sintetasa, aunque sus efectos son lentos y no todos los pacientes responden favorablemente.
-Infusión de grupo hemo en vía central. La moderna preparación de hemo exógeno (arginato) es sin duda más eficaz que la glucosa.
Permite la corrección del déficit de hemo y regula la actividad de la ALA-sintetasa. Ha de prescribirse precozmente (3-4 mg/kg/día durante cuatro días consecutivos).
Administración de betabloqueantes (o beta bloqueadores), como el propranolol, capaces de frenar la hiperactividad simpática.
Es importante la vigilancia y corrección de los trastornos electrolíticos. La hiponatremia debe tener atención especial
Porfirias no agudas
La inexistencia de crisis porfírica de tipo agudo hace que en estas porfirias no haya que tener especial precaución con los fármacos desencadenantes, a excepción de la PCT o porfiria hepatocutanea tarda.
En la PCT (porfiria hepatocutanea tarda) se debe atender y tratar una posible hepatopatía.
No es rara la persistencia de transaminasas elevadas. Con frecuencia los pacientes presentan infección por virus de la hepatitis C que responde mal al tratamiento con interferón.
El tratamiento habitual y básico consiste en flebotomías (sangrías) repetidas, en caso de sobrecarga férrica.
En otros casos administración prolongada de dosis mínimas de cloroquina, un comprimido 2 veces por semana,
La pauta es primero semanal y, posteriormente, quincenal y mensual.
El cuadro de fotodermatosis en áreas expuestas a la luz solar debe prevenirse o tratarse. La ingesta de alcohol está absolutamente contraindicada.
El uso de eritropoyetina (EPO) es muy prometedor. La administración de vitamina E (alfa-tocoferol), es de dudosa eficacia.
En la PEC (porfiria eritropoyética congénita) el tratamiento profiláctico consiste en la estricta protección de los enfermos a la luz solar y medidas semejantes a las expuestas en el caso de las porfirias cutáneas.
Se ha aconsejado la administración de beta-carotenos, que en ningún caso es perjudicial. El tratamiento de la PEC es difícil y de resultados poco alentadores.
Se han ensayado, con diverso resultado, las transfusiones, la administración oral y prolongada de carbón activado (que absorbe las porfirinas intestinales impidiendo la circulación enterohepática y facilitando la eliminación.
En la PPE (protoporfiria eritropoyética) se deben tratar los cuadros de fotosensibilidad cutánea. Con frecuencia se recomienda el uso terapéutico de beta-carotenos para reducir la fotosensibilidad.
La profilaxis de la hepatopatía se basa en evitar el acúmulo hepático de protoporfirina.

-Conclusiones:

Las porfirias se pueden clasificar en dos grupos en función de los signos y síntomas que presenta el individuo: porfirias neurológicas y porfirias cutáneas.
Como los distintos tipos de porfirias pueden presentarse con signos y síntomas similares, la evaluación de las porfirinas y sus precursores es útil para establecer el diagnóstico del tipo de porfiria.
Las porfirias neurológicas se asocian a ataques agudos que afectan al sistema nervioso central y/o al tracto gastrointestinal, e incluyen la PAI, la PV, la CPH y la porfiria por déficit de ALA-deshidratasa.
En el caso de las porfirias neurológicas son útiles las siguientes pruebas:
PBG en orina: es un precursor de las porfirinas; constituye la prueba de primera línea y suele estar elevado en las porfirias neurológicas.
En el caso de que el porfobilinógeno resulte alterado, se sigue el estudio con la evaluación de las porfirinas (uroporfirinas y coproporfirinas) en la orina; es una prueba útil para el diagnóstico.
Para distinguir entre la PV y CPH es necesario evaluar las porfirinas en heces.
El ALA también puede evaluarse junto al PBG ya que suele estar aumentado en los cuatro tipos de porfirias neurológicas.
Las porfirias cutáneas ocasionan, como su nombre indica, signos cutáneos. Entre ellas se incluye la PCT, la PPE y la PEC.
En las porfirias cutáneas se miden las siguientes porfirinas:
Porfirinas en orina: útiles en los adultos para evaluar las ampollas, hiperpigmentación y cicatrices en las zonas de piel expuestas al sol (particularmente si se sospecha la PCT).
Porfirinas en sangre: útiles para el diagnóstico de la PPE, cuando el individuo refiere enrojecimiento, hinchazón y picor cutáneos, coincidiendo con las exposiciones al sol.
En la PEC están alteradas tanto las porfirinas en sangre como en la orina, la PEC es una enfermedad rara que afecta a los niños que presentan una sensibilidad extrema a la luz.
Anemias y otros estados carenciales
En algunos casos y tipos de porfiria no es rara la presencia de anemia por alteraciones en el metabolismo del hierro y del grupo hemo.
En la PAI, y otras porfirias agudas, es posible observar un cierto grado de anemia en el seno de las crisis.
Para no estimular aún más la síntesis de porfirinas se debe tratar con decisión el frecuente déficit de hierro.
La determinación de ferritina sérica ayuda a valorar el estado de los depósitos férricos del organismo. En general, la anemia en estas porfirias suele ser leve o moderada.
Respecto a la porfirias eritropoyéticas, en la PPE apenas suele haber anemia y, si la hay, es leve o moderada, microcítica e hipocrómica con concentración disminuida de hemoglobina.
Una hemoglobina inferior a 13 en los hombres y de 12 en las mujeres: en la eritropoyesis intramedular inefectiva, participan el factor de necrosis tumoral-alfa (FNT-a), el interferón gamma (IFN-g) y la interleucina-6 (IL-6).
Hace poco tiempo se reconoció que la hepcidina es el regulador más importante del balance del hierro.
Cuando aumenta, aparece anemia y por el contrario su disminución conduce a la sobrecarga de hierro puede ser el mediador principal en la instalación de la anemia de la enfermedad crónica.
Se ha usado el hierro de manera profiláctica y para evitar la hepatopatía.
En las porfirias agudas, especialmente la PAI, es frecuente encontrar otros estados carenciales que deben ser tratados y corregidos, como la hipomagnesemia y la hiponatremia.
Otros déficits menos frecuentes podrían ser consecuencia de las crisis agudas recurrentes y una mayor demanda del metabolismo (de ácido fólico y vitamina B12). Prevención
En todas las porfirias los pilares de la prevención son:
Llevar consigo el listado actualizado de fármacos que el médico debe proporcionarle.
Para la higiene personal se recomienda el uso de productos con pH neutro. Las cremas protectoras deben utilizarse en todas las estaciones del año y tener un factor de protección alto.

Análisis:

-Orina 24 horas: ácido delta aminolevulínico(ALA), porfobilinógeno(PBG), coproporfirina, protoporfirina, uroporfirina, 7-carboxilato porfirina, isocopropofirina
-Heces: coproporfirina, protoporfirina, isocoproporfirina,
-Sangre: Coproporfirina, Protoporfirina, Uroporfirina, sideremia, ferritina, transferrina, índice de saturación de la transferrina, hemoglobina, hepcidina.
También puede ser útil para confirmar el diagnóstico de la PAI (se mide porfobilinógeno desaminasa en los hematíes o eritrocitos).
La pseudoporfiria se caracteriza clínicamente por el aumento de la fragilidad de la piel y erosiones en la piel expuesta al sol, que son idénticas a las observadas en los pacientes con PCT.
Puede ocurrir cuando se utilizan algunos medicamentos fotosensibilizantes (por ejemplo, furosemida, tetraciclina, sulfonamidas, algunos AINE).
También puede tener una presentación similar a la protoporfiria eritropoyética (PPE), sin embargo en ambos casos no exiten valores anormales de porfirinas
Referencias:
-Lane, N. Nacido en púrpura: la historia de la porfiria Scientific American Fulltext.
– Santamaría M, Aruebo M (2016) Porfiria Aguda Intermitente. Ed Cont Lab Clín. Genetica molecular aplicada al diagnostico de enfermedades hereditarias. 27: 66-76
-Porfiria cutánea tardía: causas, síntomas, diagnóstico, tratamiento.Alexey Portnov, Editor medico.Último revisado: 18.10.2021

Keywords:
medicamentos y porfiria, pseudoporfiria y porfiria, análisis en sangre y porfiria, análisis de orina y porfiria, análisis de heces y porfiria, ácido fólico y porfiria, porfiria y vitamina B12, porfiria y sideremia, porfiria y anemia, ALA y porfiria, porfiria y PBG, porfiria y tratamiento, eritropoyetina y porfiria, porfiria y cloroquina, porfiria y genética, penetrancia incompleta y porfiria, automía dominante y porfiria, bilirrubina y porfiria.