Inmunología y Fertilidad

– Resumen:

Las gestaciones con la combinación Killer Inmunoglobuline like receptor (KIR) AA y el feto con más copias HLA-C2 que la madre y de origen paterno presenta un riesgo aumentado de abortos recurrentes, preeclampsia, crecimiento intrauterino retardado y bajo peso al nacer.

– Desarrollo:

Las pacientes con nivel inhibidor KIR AA se pueden beneficiar de la transferencia de un único embrión.

La realización de transferencia de un único embrión en pacientes con fracaso reproductivo recurrente y KIR AA es, una estrategia que puede aportar beneficios.

Las células fetales en contacto directo con el sístema inmunológico materno local está dominado por las celulas natural killer uterinas (uNK).

El reconocimiento maternofetal se realiza a través de los receptores KIR presentes en la superficie de las células uNK.

Como parte del proceso de protección embrionaria frente al sistema inmunológico materno, las celulas del trofoblasto solo presentan HLA-C y los antígenos HLA no clásicos HLA-E y HLA-G. Solo el HLA-C y sus recptores KIR son altamente polimórficos.

Las gestaciones con la combinación de KIR AA materno y HLA -C2 fetal de origen paterno presentan un riesgo aumentado de alteraciones de la reproducción.

Los tratamientos de reproducción asistida difieren de las gestaciones naturales, sobre todo, en el número de embriones, el contacto embrionario con el sístema inmunológico materno, pero también en el número de embriones transferidos en cada tratamiento, comúnmente dos.

De esta forma, en una transferencia embrionaria con donación de ovocitos, la presentación de alelos HLA-C non self hacia las celulas inmunológicas a nivel uterino es mayor.

También, la presentación de antígenos en un tiempo corto y muy seguido, lo que supone más trabajo para el sístema inmunológico materno, sobre todo a nivel de la interacción KIR-HLA-C.

Como prueba de ello, recientemente se ha descrito una tasa mayor de abortos por ciclo TRA en pacientes KIR AA cuando la transferencia se realizaba con dos embriones transferidos, en comparación con pacientes con pérfiles KIR AB o BB.

También se ha observado una menor tasa de recién nacido vivo trás dos embriones transferidos y donación de ovocitos en pacientes con haplotipo KIR AA en comparación con otros haplotipos KIR.

Aspectos Inmunológicos:

La controversia sobre el papel del sístema inmunológico materno en el fracaso reproductivo recurrente se debe, en parte, a que la mayoría de los estudios sobre la participación del sístema inmunológico en la reproducción se ha centrado en buscar marcadores en sangre periférica.

Las celulas natural killer (NK) medidas en sangre periférica han acaparado muchos estudios y se han convertido en el centro del análisis inmunológico en el campo de la reproducción.

Sobre todo en tratamientos de reproducción asistida (TRA), partiendo del concepto equivocado de que son las responsables de dañar o rechazar el embrión.

Hemos de tener presente que, la tolerancia maternofetal empieza a nivel uterino y que la adaptación materna al feto semialógeno es un proceso muy complejo.

-El estudio de anticuerpos antifosolípidicos en abortos recurrentes es altamente recomendable.

Sigue sin estar clara su implicación en la infertilidad o fallo de implantación recurrente y por eso es necesario definir los subgrupos de pacientes en los que su estudio aportaría algún beneficio.

-El estudio individualizado de autoinmunidad ( equipos multidisciplinarios) en pacientes con patologías o alteraciones autoinmunes asociadas a fracaso reproductivo recurrente es recomendable.

Actualmente el papel del sístema inmunológico en reproducción humana (inclusive immunoglobuline-like antígenos-receptor de histocompatibilidad C [ KIR-HLA-C]), atrae la atención, tanto en el modelo de gestación natural como en TRA (tratamiento de reproducción asistida).

-Conclusiones:

Se han realizado importantes avances en el mundo de la reproducción asistida:

Sobre la reciptividad endometrial, la foliculogénesis, así como sobre el desarrollo, características genéticas y cultivos embrionarios.

Pero a pesar de todo, un alto porcentaje de los embriones se pierden inmediatamente después de la transferecia embrionaria ( 50%) o más tarde como aborto.

Como la tasa de pérdida embrionaria es más alta de lo que se esperaría por estadística, debe haber otros factores, además de las aneuploidías embrionarias.

Asi, pueden contribuir de forma activa al fallo de implantación y al aborto recurrente, otros, como factores endometriales o fallos en la tolerancia inmunológica maternofetal.

Las células fetáles en contacto directo con el sístema inmunológico materno son las células del trofoblasto.

El sístema inmunológico materno fetal está dominado por las células uterinas NK, células completamente diferentes en función y actividad de las NK de sangre periférica, pero también contiene células dendríticas, células T efectoras y T reguladoras.

Todas ellas sufren cambios tras el contacto con los antígenos embrionarios y, en el ambiente adecuado de citocinas, producidas por las las mismas células maternas, promueven y sostienen el proceso de tolerancia inmunológica maternofetal durante toda la gestación.

Por ésto, al estudiar el fracaso reproductivo recurrente, no es posible resumir el factor inmunológico a un único marcador, sino que, es preciso que sea específico e individualizado.

El manejo del fracaso reproductivo recurrente ( FRR), todavía es objeto de estudio, ya que en más del 50% de los casos no se identifica una causa etiológica clara.

Teniendo en cuenta que, hay alteraciones inmunológicas importantes, presentes en un subgrupo de pacientes, que pueden ser consideradas, como factor implicado en abortos recurrentes.

El uso de distintas líneas de inmunomodulación tales como corticosteroides, hidroxicloroquina, azatriopina, IgIv, antifactor de necrosis tumoral alfa, etc.) debe limitarse al tratamiento adecuado de patologías o alteraciones inmunológicas.

El uso de inmuno modeladores de forma empírica en el FRR de causa desconocida debe restringirse al campo de investigación básica.

Las NK y las uNK son dos entidades celulares completamente diferentes.

Las NK son citotóxicas y constituyen la primera barrera de defensa contra virus , tumores, células dañadas , etc.

Las células uNK adquieren sus propiedades funcionales en el útero y desempeñan un papel importante en el control de la invasión del trofoblasto y en el desarrollo de una placentación correcta.

El estudio realizado por el Centro de Investigación Keenan de Ciencias Biomédicas del Hospital St Michael’s en Ontario descubrió que el ataque inmunológico puede hacer que la placenta se deforme.

Lo cual puede interrumpir el flujo de nutrientes al feto, y limitar el crecimiento feto y aumentar la probabilidad de aborto espontáneo.

Ésto ocurriría porque las células natural killer, que deben disminuir según avanza el embarazo en raros casos no sucede.

La trombocitopenia aloinmune fetal / neonatal (FNAIT) es un tratorno potencialmente mortal.

Las respuestas aloinmunes maternas contra los antígenos plaquetarios fetales en FNAIT pueden provocar complicaciones clínicas que incluyen trastornos hemorrágicos, restricción del crecimiento intrauterino (RCIU) y en casos graves, muerte fetal (aborto espontáneo).

La trombocitopenia aloinmune fetal y neonatal (FNAIT) es una enfermedad del embarazo caracterizada por aloanticuerpos maternos dirigidos contra el antígeno plaquetario humano (HPA).

Estos anticuerpos pueden causar hemorragia intracraneal (HIC) u otra hemorragia importante que resulte en discapacidades permanentes o la muerte fetal.

Algunos genotipos del ligando fetal del receptor similar a la inmunoglobulina de células killer (KIR) y del ligando KIR fetal se asocian con complicaciones obstétricas, como aborto espontáneo recurrente, restricción del crecimiento fetal, preeclampsia y parto prematuro.

Referencias:

-The Balance of the Immune System between T Cells and NK Cells in Miscarriage. Akitoshi Nakashima, Tomoko Shima, Kumiko Inada, Mika Ito, Shigeru Saito.First published: 26 February 2012,doi.org/10.1111/j.1600-0897.2012.01115.x

– 2017 Aug 9;8(1):224.doi:10.1038/s41467-017-00269-1.
Activated NK cells cause placental dysfunction and miscarriages in fetal alloimmune thrombocytopenia Issaka Yougbaré et al.

Keywords:
HLA y aborto recurrente, trombocitopenia y aborto recurrente, natural killer y aborto, inmuno modulación y aborto recurrente, trobocitopenia autoinmune y aborto, uNK y aborto recurrente, citocinas y abortos, anticuerpos antifosfolípidos y abortos, aneuploidías y abortos, haplotipo KIR AA y aborto de repetición, ligando KIR y preeclampsia, parto prematuro y KIR.