– Introducción
Vamos a comentar un nuevo grupo farmacológico denominado globalmente como potenciadores de las incretinas o también “incretinas”. Como actúan las incretinas:
La ingesta desencadena la secreción de multitud de hormonas gastrointestinales que están involucradas en la regulación de la motilidad intestinal, la secreción de ácido gástrico y enzimas pancreáticos, la contracción de la vesícula y la absorción de nutrientes.
Estas hormonas gastrointestinales facilitan también la absorción de glucosa a través de la estimulación de la secreción de insulina por parte del páncreas endocrino.
La observación de que cuando se ingieren alimentos por vía oral, el efecto de potenciación de la secreción de insulina es mayor que cuando se administra por vía endovenosa condujo a la aparición del denominado “efecto incretina”.
Se han identificado dos incretinas diferentes, el GIP (glucose-dependent insulinotropicpolypeptide) y el GLP-1 (glucagon-like peptide-1).
El GIP se sintetiza en las células K del duodeno y yeyuno, mientras que el GLP-1 se sintetiza en las células L a nivel del íleo distal y el colon.
Los niveles de GIP y GLP-1 se incrementan rápidamente tras la ingesta, pero sus niveles activos disminuyen muy rápidamente por la inactivación enzimática realizada por el enzima DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4).
Los efectos de ambas incretinas se recogen en la Tabla 2. Su acción se realiza a través de la estimulación de receptores expresados a nivel de las células beta en el caso del GIP o en las células alfa y beta para el GLP-1. La activación de estos receptores induce el rápido incremento del AMP-c, a nivel intracelular y secundariamente la exocitosis de insulina dependiente del nivel de glucemia. El GLP-1 también inhibe la secreción de glucagón por la célula alfa, el vaciado gástrico y aumenta la sensación de saciedad. Los efectos sobre la secreción de glucagón, al igual que los realizados sobre la insulina son glucosa dependiente, lo que evita en principio la aparición de hipoglucemias.
En individuos normales, ambas incretinas son las responsables de la estimulación de la secreción de insulina tras la ingesta y su efecto desaparece por inactivación enzimática en pocos minutos.
– Alteraciones en la Diabetes
Mientras que en los individuos sanos que ingieren glucosa oral se produce una importante respuesta secretora de insulina mediada por las incretinas, no ocurre así en los pacientes con diabetes donde el “efecto incretina” está muy disminuido o abolido.
Además, sólo el GLP-1 conserva la capacidad de inducir efectos insulinotropos en los pacientes con diabetes, mientras que el GIP se muestra inactivo. Dado que el GLP-1 mantiene intacta su capacidad de funcionamiento, los esfuerzos terapéuticos han ido encaminados a desarrollar agonistas o potenciadores del GLP-1. Agonistas GLP-1.
Exenatide
Exenatide es un potente agonista de los receptores del GLP-1 y ha sido desarrollado para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Su efecto dura de 4 a 6 horas tras inyección subcutánea.
Se administra por vía subcutánea 2 veces al día y reduce las concentraciones de HbA1c en torno a 0,8-1 por ciento, produce una modesta pérdida de peso (4-5 Kg). Su efecto adverso más frecuente son los efectos gastrointestinales (náuseas, vómitos o diarrea).
Se ha comparado con insulina glargina en pacientes en tratamiento con fármacos orales que no alcanzaban criterios de control. La disminución de la glucemia en ayunas fue mayor con glargina, pero no así las glucemias posprandiales que fueron mayores con exenatide.
Ambos redujeron HbA1c en torno al 1,1 por ciento. No se encontraron diferencias en la tasa de hipoglucemias, aunque las hipoglucemias nocturnas fueron menos frecuentes con exenatide y las diurnas menos frecuentes con glargina.
Los efectos gastrointestinales fueron más frecuentes con exenatide y la tasa de abandonos también fue más alta con exenatide.
Liraglutide
Liraglutide es un análogo del GLP-1 parcialmente resistente al DPP-4. Sus efectos se mantienen de 10 a 14 horas tras administración subcutánea y podría administrase una sola vez al día. Reduce la HbA1c hasta 1,75 por ciento sin producir ganancia de peso. Sus efectos adversos más frecuentes son los gastrointestinales.
También hay análogos de las incretinas cuyo efecto dura una semana, como la dulaglutida.
– Inhibidores de la DPP-4
La observación de que el GLP-1 rápidamente era degradado por el enzima DPP-4 llevó a investigar sustancias que inhibieran dicha enzima para prevenir la rápida degradación del GLP-1 tras la ingesta.
El desarrollo de tales sustancias encontró así inhibidores que simulaban el estímulo de los receptores del GLP-1 produciendo estimulación de la secreción de insulina e inhibiendo la secreción de glucagón y preservando la masa celular beta.
Por el contrario, no producían alteraciones sobre el vaciado gástrico ni pérdida de peso.
Vildagliptina y Sitagliptina
Tras una dosis de 100 mg/día, tanto las concentraciones de glucemia en ayunas como posprandiales disminuían tras el tratamiento. Se producía la supresión de la secreción de glucagón, así como el estímulo de la secreción de insulina glucosa dependiente.
En estudios clínicos la asociación con metformina (su indicación clínica fundamental) produce mejoras en torno al 0,8 por ciento de HbA1c.
Los efectos secundarios con ambos fármacos han sido muy escasos. Ambos se administran por vía oral, con o sin alimentos a dosis de 100 mg al día. Sus contraindicaciones son la insuficiencia renal de grado moderado-severo y la hipersensibilidad a alguno de los componentes.
En estudios experimentales se ha sugerido la posibilidad de que los incretin miméticos y los inhibidores de la DPP-4 tuvieran efectos sobre la apoptosis de la célula beta enlenteciendo su destrucción y por tanto preservando la función pancreática.
Los efectos fisiológicos que se consiguen con los inhibidores de la DPP-4, destaca por un lado el aumento de secreción de insulina glucosa dependiente y por otro la disminución de la producción de glucagón.
En consecuencia, se produce un aumento de la captación de glucosa por los tejidos periféricos y una disminución de la producción hepática de glucosa que condiciona finalmente la disminución de la glucosa en ayunas y la glucosa posprandial.
La terapia con incretinas ofrece una opción alternativa a los fármacos hipoglucemiantes actualmente disponibles para la diabetes tipo 2 con una eficacia moderada y un favorable perfil sobre el peso.
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