– Introducción
Uno de los principales problemas en el tratamiento de la diabetes es conocer el funcionamiento de los factores que determinan la evolución de la enfermedad para intentar actuar sobre ella.
Estos factores son la disfunción de las células beta pancreáticas y la resistencia a la insulina.
La estrategia fundamental para encontrar fármacos para la diabetes ha de tener una base fundamentalmente fisiopatológica puesto que no se conocen las causas de esta enfermedad, en todos los casos.
De los múltiples mecanismos que pueden llevar a la diabetes están el aumento en la producción hepática de glucosa, un déficit en la secreción de insulina y el tejido adiposo que juega un papel importante.
Pero un solo fármaco no es suficiente para el control de la diabetes como ha demostrado el estudio United Kingdom Prospective Diabtetes Study (UKPDS), diseñado para conocer mejor la evolución de los pacientes diabéticos tipo 2 en respuesta a los tratamientos convencionales.
Tanto la resistencia a la insulina como el deterioro de la célula beta posiblemente contribuyen a que las terapias tradicionales fracasen a largo plazo en mantener el control glucémico.
Y es que cuando se usa una dosis máxima de metmorfina o sulfonilurea como monoterapia, sólo el 25 por ciento de los pacientes con diabetes tipo 2 lograrán un control aceptable de la concentración de glucosa.
Incluso los pacientes con una buena respuesta inicial a estos hipoglucemiantes orales requerirán al final una terapia de combinación. Según datos del UKPDS, tras tres años de terapia, sólo la mitad de los pacientes tratados con un solo fármaco mostraban una HbA1c por debajo de 7.
Además de la relación entre la resistencia a la insulina con el progresivo deterioro del control glucémico, hay que destacar que también se relaciona con la aparición de síndrome metabólico, es decir, hipertensión, obesidad central, microalbuminuria, etc.
Por tanto, el riesgo cardiovascular de estos pacientes se multiplica y alcanzar los objetivos de control glucémico es vital para prevenir complicaciones cardiovasculares.
Del mismo modo que cuando dieta y ejercicio no son suficientes para este control se recurre a los fármacos, la terapia de combinación debe iniciarse tan pronto como se detecte una pérdida del control glucémico para optimizar el tratamiento.
– Nuevos horizontes terapéuticos
Por un lado, hay una línea clásica que es encontrar nuevos fármacos para el tratamiento de la diabetes que actúan amplificando las señales de la insulina que actúan sobre otras hormonas como GLP1 (péptido-1 semejante al glucagón), que es una hormona que se segrega en el tubo digestivo.
Así actúan los medicamentos inhibidores de la enzima DPP-4, como januvia y otros.
Por otro lado, se han intentado diseñar nuevos fármacos que desde un punto de vista fisiopatológico actuaran sobre las dos dianas principales y que pudieran ser beneficiosos en monoterapia y en combinación.
Una de las dianas importante que se ha investigado ha sido la diana del receptor de PPAR-gamma (receptor gamma activado por un proliferador de peroxisomas).
Un receptor que cuando se activa modifica genes y por tanto tiene un papel de inductor de cambios más estructurales incluso remodelando los tejidos.
Ya se conocía que los fibratos actuaban sobre el PPAR- alfa y ahora se han descubierto las glitazonas que actúan sobre el PPAR-gamma.
Hoy día hay fármacos que se desarrollan actuando sobre ambos PPAR con la idea de que actuando sobre ambos se podría mejorar el patrón lipídico y a la vez disminuir la glucemia.
– Diagnóstico precoz
Uno de los principales problemas de la diabetes es que el diagnóstico llega tarde, muy a menudo, cuando las células beta pancreáticas se han deteriorado de forma considerable.
Si la diabetes se diagnóstica de forma precoz, basta con el ejercicio y la dieta para mantener unos controles óptimos.
Pero cuando estos hábitos saludables ya no dan el resultado esperado debe entrar en juego el tratamiento farmacológico una vez estudiado cada caso de forma individual puesto que, por un lado, existe una amplia gama de fármacos y, por el otro, se deben conocer las enfermedades asociadas que pueda padecer cada paciente.
Se debería contemplar la opción de pasar con más facilidad de la monoterapia a dosis combinadas de dos medicamentos, e incluso introducir más temprano la insulina siguiendo un esquema similar al tratamiento de la hipertensión.
– Los PPARS, contacto con la célula:
Encontrar respuesta a las interrogantes que plantean la diferenciación celular y los procesos metabólicos regulados por un nuevo tipo de receptores nucleares, los PPARS, permitiría desarrollar drogas efectivas para combatir enfermedades tan comunes como la obesidad y el cáncer o enfermedades neurodegenerativas.
Los receptores nucleares, proteínas activadas por hormonas como los estrógenos o la vitamina D, se unen al DNA y asumen la función de interruptores on/off de la expresión/represión de una gran variedad de genes.
Dentro de estos receptores se encuentran los PPARS (Peroxisome proliferators-activated receptors; Receptores Activados por Proliferadores Peroxisomales) que, a pesar de ser un subtipo de esta familia, no son activados por hormonas sino por lípidos como ácidos grasos y prostaglandinas.
Los PPARS, un descubrimiento que apenas supera la década, los procesos de manejo de información intracelular que los PPARS controlan son parte de un complejo sistema constituido por muchos otros factores y vías de señalización que nunca funcionan solos.
Los factores que afectan la toma de decisiones de la célula, y la información que ésta genera, son extremadamente complejos.
Es como una telaraña, si se toca una parte, todo se ve afectado. El conocimiento de estas interacciones entrega las herramientas para abordar el tratamiento farmacológico de patologías en forma racional y efectiva.
Los PPARS en particular, regulan una serie de procesos metabólicos relacionados con lípidos y glucosa. Por lo tanto, tienen un fuerte impacto en patologías como dislipidemias, obesidad, resistencia a la insulina y diabetes, todos factores de riesgo de arteroesclerosis.
Los PPARS están involucrados en la diferenciación celular, un proceso por el cual una célula, como las troncales, se transforma en una célula de sangre del sistema nervioso o del tejido adiposo.
Por otra parte, los PPARS están también involucrados en la diferenciación celular, un proceso por el cual una célula, como las troncales se transforma en una célula de sangre, del sistema nervioso o del tejido adiposo.
El cáncer es un tipo de diferenciación celular, en el cual la célula ha perdido su capacidad de control, afectada por una mutación o un virus, y prolifera en forma no controlada. El dominio tanto de la no diferenciación como de la diferenciación permitiría la prevención de muchas enfermedades, como el cáncer.
El gran factor central es que los PPARS son activados por lípidos, aún no sabemos cuáles, los que cambian de tejido a tejido. En ciertos órganos son activados por algunos lípidos y en otros por un lípido diferente.
Si sabemos que hay un receptor que por activarse produce problemas, es posible fabricar una sustancia que le adhiera y no deje que funcione, pasando a ser de un switch on a un switch off.
En particular, esto es de gran interés en enfermedades neurodegenerativas demielinizantes hereditarias, como las leucodistrofias, o adquiridas como la esclerosis múltiple.
En este momento existen en el mercado drogas derivadas del conocimiento de los PPARS que se utilizan para tratar la diabetes en forma exitosa, como las glitazonas.
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